| Dr. Jürgen Epple

Worauf müssen Sie bei der Entwicklung von Biopharmazeutika achten?

Biopharmazeutika sind einzigartig und aufgrund ihrer Komplexität besonders anspruchsvoll. Sie erfordern eine breite Expertise, um die Entwicklung bis zur Markteinführung zu beschleunigen und die damit verbundenen Risiken zu mindern.

Biopharmazeutika bestehen aus großen Makromolekülen biologischen Ursprungs, die aus lebenden Zellen oder Geweben gewonnen oder mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie hergestellt werden. Sie unterscheiden sich von herkömmlichen Arzneimitteln sowohl hinsichtlich der Wirkstoffentdeckung, der Struktur als auch in der Formulierung und im Herstellungsprozess erheblich von herkömmlichen Arzneimitteln. Da diese Produkte heterogener Natur sind und komplexe biotechnologische Prozesse durchlaufen, ist ein breites Spektrum modernster Techniken und Methoden erforderlich, um die erforderliche Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit dieser biologischen Arzneimittel zu gewährleisten. Zudem unterliegen diese Produkte starken Regulierungen.

Der Entwicklungsprozess für Biopharmazeutika ist daher langwierig und anspruchsvoll und durchläuft mehrere Stufen. So nehmen GMP- und regulatorische Anforderungen im Laufe des Entwicklungsprozesses zu. Das bedeutet, dass mit fortschreitender Entwicklung zunehmend mehr CMC-Daten benötigt werden, um die Basis für präklinische und klinische Studien zu legen. Eine sorgfältige Entwicklungsplanung und begleitende regulatorische Strategie bereits in einem frühen Stadium sind daher entscheidend, um ein biotechnologisches Produkt erfolgreich bis zur Kommerzialisierung zu bringen. Von der Forschung über die Wirkstoffentdeckung bis hin zur präklinischen und klinischen Entwicklung muss eine Vielzahl von technischen, qualitätsbezogenen und regulatorischen Anforderungen erfüllt werden. Dies stellt insbesondere kleine und mittlere Unternehmen (KMU), die nicht über diese Erfahrung und das breite interne Know-how verfügen, vor besondere Herausforderungen. Aber auch bei größeren Unternehmen können phasenweise Ressourcenengpässe auftreten, die rasch überbrückt werden müssen, um Projekte wie geplant abschließen zu können. In diesem Fall spielen externe Partner eine wichtige Rolle, um diese Lücken zu schließen.

Der Entwicklungsprozess wird oft als ein sequenzieller, aus mehreren Phasen bestehender, Ablauf dargestellt. Auch wenn es in der Praxis überlappende Aktivitäten und Prozesse gibt, die phasenweise parallel ablaufen, können typische Aufgaben einer frühen, mittleren und späten Entwicklungsphase zugeordnet werden:

1. Frühes Entwicklungsstadium

In diesem Forschungs- und frühen Entwicklungsstadium geht es darum, Zielmoleküle zu identifizieren und potenziell aussichtsreiche Wirkstoffkandidaten zu entdecken. Ein Projektplan mit definierten Entwicklungsmeilensteinen wird erstellt und eine entsprechende Zulassungsstrategie sollte bereits in diesem frühen Entwicklungsstadium ausgearbeitet werden. Sobald ein vorläufiges Zielprofil des Produkts (TPP = Target Product Profile) definiert ist, werden die physikalisch-chemischen Eigenschaften des biologischen Wirkstoffs bestimmt. Analytische Methoden zur Charakterisierung, Strukturaufklärung und Qualitätskontrolle werden entsprechend den Anforderungen der ICH Q6B entwickelt. Dazu gehören Methoden zur Prüfung auf Identität, Reinheit, Gehalt und biologischer Aktivität sowie mikrobiologische Tests, um die Herstellung eines wirksamen, sterilen und endotoxinfreien Arzneimittels zu gewährleisten und gleichzeitig potenzielle Verunreinigungen und Partikel zu kontrollieren. Studien zur Formulierungsentwicklung werden durchgeführt, um die optimale Zusammensetzung und Darreichungsform zu definieren und die Herstellbarkeit und Stabilität des biotechnologischen Produkts sicherzustellen.

2. Mittleres Entwicklungsstadium

Nach Festlegung der kritischen Qualitätsmerkmale (CQA = critical quality attributes) und Prozessparameter (CPP = critical process parameters) wird der Upstream- und Downstream-Herstellprozess bis zur Formulierung und Abfüllung optimiert. Analytische und bioanalytische Methodenvalidierungen sowie Technologietransfers werden durchgeführt. Die Entwicklung eines geeigneten zellbasierten Bioassays zur Bestimmung der biologischen Aktivität des Moleküls kann langwierig sein und muss daher bereits in einem frühen Stadium geplant werden. Zur weiteren Charakterisierung sind Stabilitätsstudien und Stresstests durchzuführen. Es können auch Studien zu Extractables & Leachables an der Primärverpackung notwendig sein, da die Qualität von proteinbasierten Formulierungen stark von der Kompatibilität mit dem Verpackungsmaterial abhängt. Werden Änderungen am Herstellungsprozess vorgenommen, müssen entsprechende Vergleichbarkeitsstudien (comparability exercise) durchgeführt werden. Präklinische Studien werden in Übereinstimmung mit den ICH-Richtlinien initiiert, um die Sicherheit und Bioaktivität des formulierten Arzneimittels in vitro und im Tiermodell zu untersuchen. Dadurch können Einblicke in die Wirkungsweise, Pharmakokinetik und Arzneimitteldisposition gewonnen werden. In dieser Phase werden klinische Studien konzipiert und die entsprechenden Anträge für klinische Studien (IMPD, IND) der Phase I und II vorbereitet. Begleitend dazu sollten wissenschaftliche Beratungsgespräche mit den Zulassungsbehörden möglichst frühzeitig geplant werden, um Fragen zu kritischen Qualitätsaspekten und zum präklinischen und klinischen Entwicklungsprogramm zu klären.

3. Spätes Stadium der Entwicklung und Kommerzialisierung

Nach dem Scale-up der Produktion zur Erhöhung der Produktionskapazität werden Phase-III-Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts zu bestätigen. Während dieser Studienphase wird das CMC-Paket weiter konsolidiert. Danach wird der Zulassungsantrag vorbereitet und bei der Arzneimittelzulassungsbehörde eingereicht. Nach der Zulassungserteilung besteht die Kommerzialisierungsphase aus der Herstellung und Vermarktung des Arzneimittels. Anschließend sind im Rahmen des Lifecycle-Management und in der Pharmakovigilanz weitere Aktivitäten erforderlich, um das biopharmazeutische Produkt weiterzuentwickeln und auf dem Markt zu halten.

Wie können wir Sie bei der Entwicklung Ihrer Biopharmazeutika unterstützen?

In unserem Flyer finden Sie Informationen zu unseren breitgefächerten, integrierten biopharmazeutischen Leistungen.

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