Biologische Beurteilung von Medizinprodukten

Wie die neue Revision der ISO 10993-1:2018 die Prüfstrategie zur Bewertung der biologischen Sicherheit umkrempelt

Die fünfte Revision der ISO 10993-1 wurde bereits im August 2018 veröffentlicht. Auch wenn die ISO 10993-1:2018 (Biologische Beurteilung von Medizinprodukten - Teil 1: Beurteilung und Prüfungen im Rahmen eines Risikomanagementsystems) noch nicht harmonisiert ist, wird die Berücksichtigung dieser Norm oftmals jetzt schon von benannten Stellen verlangt. Insbesondere bei Medizinprodukten mit hohem Risikopotential wird im Rahmen eines Konformitätsbewertungsverfahrens zumindest eine Gap-Analyse gefordert. So kann überprüft werden, ob bestimmte Anforderungen nicht erfüllt sind und der Bericht zur biologischen Beurteilung angepasst werden müsste. Letzteres hängt davon ab, ob die Nichterfüllung der zusätzlichen Forderungen im Rahmen des Risikomanagements als akzeptabel angesehen werden kann.

Die Begründung, weshalb die neue Norm der harmonisierten Norm (ISO 10993-1:2009) vorzuziehen ist, beruht darauf, dass die neuere Revision den aktuellen Stand der Technik dokumentiert. Eine harmonisierte Norm in Sinne der Medizinprodukterichtlinie (93/42/EWG) ist eine technische Spezifikation, die im Auftrag der Kommission vom Europäischen Komitee für Normung (CEN) oder dem Europäischen Komitee für elektrotechnische Normung (CENELEC) ausgearbeitet worden ist. Die Übereinstimmung mit den grundlegenden Anforderungen – die Konformitätsvermutung – gilt, wenn Hersteller harmonisierte Normen zur Verhütung von Risiken im Zusammenhang mit der Auslegung, Herstellung und Verpackung ihrer Medizinprodukte heranziehen. Jedoch ist die Harmonisierung unter der MDR ein langwieriger Prozess. Laut einer von der Europäischen Kommission veröffentlichten Liste von Normen¹, die harmonisiert werden sollen, soll die Harmonisierung der ISO 10993-1:2018 erst bis spätestens Mai 2024 abgeschlossen sein.

Die wichtigsten Neuerungen

Zu den erwähnten zusätzlichen Forderungen zählt eine umfassende Materialcharakterisierung, inklusive einer ausführlichen Beschreibung der Herstellungs- und Reinigungsverfahren und einer detaillierten Risikobewertung für alle Materialien und Prozesse. Die Beschreibung der Materialien schließt Angaben zu Spezifikationen und Qualität, sowie relevante Informationen zum Lieferanten oder Lohnhersteller, wie z.B. eine Zertifizierung nach EN ISO 13485, mit ein. Die chemische und physikalische Information wird in Tabelle A.1 (Bei der Beurteilung in Erwägung zu ziehende Prüfungen) im Anhang A der Norm als einziger biologischer Endpunkt mit einem X als unverzichtbar und erforderlich für eine Risikobewertung eingestuft.

Diese fünfte Version der Norm macht deutlich, dass die Prüfung der biologischen Sicherheit einem risikobasierten Ansatz folgen soll. Im ersten Schritt sollen biologische Risiken für den Patienten, welche von den verwendeten Materialien und Herstellungsprozessen ausgehen können, identifiziert werden. Bei der Risikobewertung der Herstellung sind insbesondere mögliche Kontaminationen und Rückstände aus der Herstellung zu ermitteln. Es muss bewertet werden, ob diese Risiken als akzeptabel eingestuft werden oder ob ggf. einzelne besonders kritische Materialien durch Alternativen ersetzt werden können. Dabei sollen chemische, toxikologische, physikalische, elektrische (falls zutreffend), morphologische and mechanische Eigenschaften der Materialien berücksichtigt werden. Alle Risiken müssen bei Verwendung des Medizinprodukts entsprechend seiner Zweckbestimmung ausreichend minimiert und akzeptabel sein.

Abhängig vom Ergebnis der Materialcharakterisierung und von den identifizierten potentiellen biologischen Risiken sollen alle weiteren biologischen Endpunkte bewertet werden. Diese sind daher in besagter Tabelle A.1 im Anhang A der Norm mit einem E für „zu bewerten“ (to be evaluated) gekennzeichnet. Es ist offenkundig ein Ziel der neuen Normenversion, die Anzahl von Tierstudien zu verringern. Die Norm besagt, dass Tierversuche nur dann durchgeführt werden sollten, wenn die vorherige Materialcharakterisierung (ggf. gefolgt von chemischen und/oder physikalischen Analysen) und in-vitro-Studien keine ausreichenden Informationen liefern. Demzufolge müssen – bei ausreichender Begründung – weniger Studien durchgeführt werden als im Vergleich zur aktuell harmonisierten Norm von 2009. So gut das anfangs klingt, ist gleichzeitig eine strategische Planung der Prüfung der biologischen Sicherheit erforderlich, um den Anforderungen der Norm genüge zu leisten. Ein strategisches Vorgehen, basierend auf wissenschaftlichen Begründungen und einem risikobasierten Ansatz folgend, ist in der neuen Normenversion gefordert und soll in einem biologischen Bewertungsplan festgelegt werden. Auf diesem Wege können Tierstudien vermieden und gleichzeitig die biologische Verträglichkeit und Patientensicherheit beibehalten oder gar verbessert werden.

Biologischer Bewertungsplan

Im Anhang B der Norm wird explizit ein Plan für die Beurteilung der biologischen Sicherheit gefordert. Genau genommen ist diese Forderung nicht neu, bereits in der harmonisierten, vierten Normenversion wird dieser empfohlen (DIN EN ISO 10993-1:2009 Annex B): „Die Beurteilung der biologischen Sicherheit eines Medizinproduktes sollte strategisch und fallabhängig geplant werden, um die Gefährdungen zu identifizieren und die Risiken von bekannten Gefährdungen besser abzuschätzen. Die Prüfstrategie sollte eine Begründung für die Auswahl von und/oder den Verzicht auf Prüfungen enthalten. Die Begründung sollte ein eindeutiger, prägnanter, logischer und wissenschaftlich begründeter Plan für die Beurteilung der biologischen Sicherheit sein, mit dem nachgewiesen wird, dass alle Biogefährdungen berücksichtigt und relevante Risiken beurteilt und kontrolliert wurden“.

Obwohl der biologische Bewertungsplan an sich nichts Neues darstellt, gewinnt er angesichts der Änderungen der Prüfstrategie mit der neuen Norm wesentlich an Bedeutung. Es wird nun bereits aus der Übersichtstabelle (Tabelle A.1, Anhang A) ersichtlich, dass jeder relevante biologische Endpunkt risikobasiert zu bewerten ist. Im Plan soll eine geeignete Prüfstrategie für ein einzelnes Medizinprodukt oder auch für eine Produktfamilie bewertet und festgelegt werden. Die Prüfstrategie muss eine Begründung für die Auswahl von und/oder den Verzicht auf Prüfungen enthalten.

Die optimale Prüfstrategie

Für die strategische Planung sollten vorab folgende Fragen beantwortet werden:

• In welche Kategorie bzgl. Art des Kontakts, Kontaktdauer und Art des Gewebes fällt das Medizinprodukt? Die Kategorisierung erfolgt abhängig von der Zweckbestimmung des Produkts. Bei der Kontaktdauer ist darauf zu achten, dass die Norm die Berücksichtigung der kumulativen Kontaktdauer und falls zutreffend, des Akkumulationspotentials von relevanten Substanzen im Körper, fordert. Die Kategorisierung des Medizinprodukts ist ausschlaggebend dafür, welche biologischen Endpunkte in der Risikobewertung betrachtet werden müssen.
• Gibt es ein Äquivalenzprodukt mit bereits vorhandenen Daten zur biologischen Sicherheit, welche für die Risikobewertung herangezogen werden können? Die neue Normenversion gibt klare Vorgaben für ein mögliches Äquivalenzprodukt: Materialien, Herstellungs- und Sterilisationsverfahren, Geometrie und physikalische Eigenschaften, Kontaktart und der vorgesehene klinische Gebrauch sollen gleich sein. Bei diesen strengen Vorgaben ist anzunehmen, dass nur Produkte aus der eigenen Herstellung als mögliche Äquivalenzprodukte in Betracht gezogen werden können, da für Produkte von Konkurrenzherstellern die geforderte Information schwierig zu beschaffen sein wird und außerdem eine derartige Ähnlichkeit zwischen Produkten verschiedener Hersteller in den allermeisten Fällen ausgeschlossen werden kann.
• Gibt es in einer Produktfamilie ein worst case Produkt bzgl. Materialien, Herstellungsverfahren und/oder Kontaktdauer, mit welchem – repräsentativ für die ganze Produktreihe – alle Tests durchgeführt werden sollten? Bei der Wahl eines worst case Produkts gilt es, das Produkt mit dem höchsten biologischen Risiko im klinischen Gebrauch zu eruieren.

Sind diese grundlegenden strategischen Fragen geklärt, kann mit der Planung der Durchführung der biologischen Beurteilung begonnen werden.

Bewertung der biologischen Endpunkte

Im biologischen Bewertungsplan soll festgelegt werden, welche Daten für die Risikobewertung jedes einzelnen, für das betreffende Medizinprodukt relevanten, biologischen Endpunkts verwendet werden sollen. Die relevanten biologischen Endpunkte werden der Tabelle A.1 der ISO 10993-1:2018 (Anhang A) entnommen und basieren auf der Kategorisierung des Produkts hinsichtlich der Kontaktdauer und der Art des Kontakts. Die Risikobeurteilung kann unter Zuhilfenahme von verschiedenen Informationsquellen durchgeführt werden:

• Fachliteratur, Materialdatenblätter und Einträge in Datenbanken wie z.B. PubChem oder ECHA: Informationen zu den verwendeten Materialien, inklusive Herstellungsadditive, Verpackungsmaterialien und Reinigungsagenzien können für eine argumentative Beurteilung der Sicherheit der Materialien ausreichend sein. Für die Materialcharakterisierung sind chemische, toxikologische, physikalische, elektrische, morphologische and mechanische Eigenschaften der Materialien relevant. Falls notwendig, sollte zudem eine Reinigungsvalidierung aufgeführt werden, um zu zeigen, dass keine Rückstände aus dem Herstellungsprozess oder vom Verpackungsmaterial auf dem finalen, gefertigten Produkt zu finden sind. Außerdem kann wissenschaftliche Fachliteratur herangezogen werden, um biologische Endpunkte zu adressieren. Voraussetzung dafür ist, dass die verwendete Studie mit einem ausreichend ähnlichen Material oder Produkt unter vergleichbaren Anwendungsbedingungen (Zweckbestimmung) durchgeführt wurde.
  Auf die Durchführung von Studien kann also verzichtet werden, indem man auf die toxikologische Risikobewertung von Materialien und Herstellung sowie auf toxikologische Informationen aus der Literatur verweist. Dies muss mit dem Ergebnis der Beurteilung der biologischen Risiken durch Materialien und Herstellungsprozesse ausreichend begründet werden.
• Chemische Analytik (Extractables & Leachables, E&L Studien), physikalische Charakterisierung: Wird aus der vorangegangenen Materialcharakterisierung ersichtlich, dass bei einer im ungünstigsten Fall hypothetisch möglichen Freisetzung von Chemikalien für irgendeinen Bestandteil die Sicherheitsschwelle überschritten wird, so müssen chemische Analysen durchgeführt werden. Hier gilt es, auch die Kontaktdauer und die Art des Kontakts zu berücksichtigen. Ist das Ergebnis der bisherigen Risikobewertung, dass relevante Grenzwerte überschritten werden können, sollen Extraktionsstudien und Migrationsstudien nach den Vorgaben der ISO 10993-18 („Chemische Charakterisierung von Werkstoffen für Medizinprodukte im Rahmen eines Risikomanagementsystems“) zum Nachweis von extrahierbaren und herauslösbaren Substanzen geplant werden. Die Ergebnisse der chemischen Analytik müssen nach ISO 10993-17 („Nachweis zulässiger Grenzwerte für herauslösbare Bestandteile“) toxikologisch bewertet werden. Physikalische Untersuchungen sollen nach ISO/TS 10993-19 („Physikalisch/chemische, morphologische und topographische Charakterisierung“) oder bei Nanomaterialien nach ISO/TR 10993-22 geplant werden. Physikalische Aspekte sind v.a. bei Implantaten und Medizinprodukten, die mit zirkulierendem Blut in Kontakt kommen, relevant.
  Mit den Ergebnissen von chemischen und/oder physikalischen Untersuchungen – zusammen mit der vorangegangenen Risikobeurteilung der Materialien und Herstellungsprozesse – kann der Verzicht auf Tierversuche gerechtfertigt werden. So kann beispielsweise die Durchführung von Studien zur systemischen Toxizität als nicht notwendig bewertet werden, wenn keine kritischen Mengen von herauslösbaren und potentiell toxischen Substanzen identifiziert worden sind.
• Biologische Tests: Wenn die Materialcharakterisierung, chemische/physikalische Analytik und toxikologische Information aus der Fachliteratur als nicht ausreichend erachtet wird, um das biologische Risiko angemessen beurteilen zu können, müssen in vitro Versuche und ggf. anschließend auch in vivo Tierstudien entsprechend der relevanten Normenteile der ISO 10993 geplant werden. Nach wie vor ist es bei der Konzeption von Tierstudien wichtig, das 3R-Prinzip einzuhalten: Replacement (Vermeiden: den Tierversuch durch eine andere Methode ersetzen), Reduction (Verringern: so wenig Versuchstiere wie möglich), Refinement (Verbessern: die Belastung der Tiere minimieren).
  Alle Prüfungen müssen „am sterilen Endprodukt oder an repräsentativen Proben vom Endprodukt oder von Materialien, die in der gleichen Weise wie das Endprodukt verarbeitet wurden (einschließlich Sterilisation)“, vorgenommen werden. Die Norm legt außerdem Wert auf die Reihenfolge, in welcher die biologischen Tests ablaufen sollen: Tierstudien sollen erst nach dem Vorliegen von in vitro Daten gestartet werden.
• Klinische Erfahrung mit dem Medizinprodukt (post-market clinical follow-up Daten): Liegen klinische Daten über die sichere Anwendung mit der vorgesehenen Zweckbestimmung vor, können diese ebenfalls im Plan berücksichtigt werden. Zu diesen Daten gehören PMCF-Studien, Analysen von gemeldeten Vorkommnissen und unerwünschten Ereignissen, Kundenbeschwerden und Registern. Klar ist jedoch, dass die Berufung auf das Fehlen von Kundenbeschwerden nicht ausreichend ist, um eine gute Verträglichkeit belegen zu können. Im Plan gilt es zu bewerten, ob die PMCF-Daten zusammen mit der Materialcharakterisierung und ggf. durchgeführten in vitro Versuchen genügen, um das biologische Risiko beurteilen zu können. In diesem Fall soll auf Tierversuche verzichtet werden.

Entsprechend Tabelle A.1 im Anhang A und der Kategorisierung des Medizinprodukts soll im biologischen Bewertungsplan definiert werden, mit welcher/welchen der vier gelisteten Informationsquellen jeder einzelne biologische Endpunkt adressiert werden soll. Darüber hinaus müssen weitere mögliche relevante Aspekte, wie die Degradation bei resorbierbaren Implantaten oder die Toxikokinetik von herauslösbaren Substanzen und Abbauprodukten risikobasiert betrachtet werden. Die Ergebnisse aller durchgeführten Analysen und Tests werden anschließend im Bericht zur biologischen Beurteilung zusammengestellt und ausgewertet.

ISO 10993-1:2018 und MDR

Auch mit der neuen Medizinprodukteverordnung (EU) 2017/745 (MDR) gerät die Biokompatibilität von Medizinprodukten noch mehr in den Fokus von benannten Stellen. Die grundlegenden Anforderungen bezüglich der biologischen Sicherheit wurden in der Medizinprodukterichtlinie 93/42/EWG (MDD) in Anhang I (Punkte 7.1, 7.2 und 7.5) eher knapp formuliert. In der MDR hingegen werden die Anforderungen an Auslegung und Herstellung, welche für die Biokompatibilität relevant sind, deutlich ausführlicher dargestellt (Anhang I, Kapitel II, 10.1, 10.2, 10.4, 10.6). Die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen beschreiben hier detailliert die Anforderungen an die chemischen, biologischen und physikalischen Eigenschaften des Produkts. Neu ist zudem die Angabe eines Prozentwerts für das Vorhandensein von CMR-Stoffen (krebserzeugende, erbgutverändernde oder fortpflanzungsgefährdende Stoffe) sowie von – hier erstmals genannten – Stoffen mit endokriner Wirkung. Außerdem werden in der MDR Risiken in Verbindung mit Partikelgröße und Nanomaterialien adressiert. All dies muss in der biologischen Bewertung diskutiert werden. Auch in Anhang II der MDR (6.1 b) wird für die Technische Dokumentation die „Identifizierung aller Materialien in direktem oder indirektem Kontakt mit dem Patienten oder Anwender“ gefordert. Physikalische, chemische und mikrobiologische Parameter sollen in der Technischen Dokumentation ebenfalls spezifiziert werden.

Insgesamt decken sich diese detaillierteren Anforderungen zur Biokompatibilität sehr gut mit der fünften Revision der ISO 10993-1:2018. Um die Übereinstimmung mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen belegen zu können, ist es also dringend ratsam, die neue Normenrevision zu verwenden, wenn eine Zertifizierung nach MDR angestrebt wird. Da die ISO 10993-1:2018 aber jetzt schon dem „State of the Art“ entspricht, sind biologische Bewertungen, die jetzt nach ISO 10993-1:2018 erstellt werden, sowohl MDD- als auch MDR-tauglich.

Fazit

Die Erstellung eines zusätzlichen Dokumentes, des biologischen Bewertungsplans, kann zunächst aufwendig erscheinen. Jedoch kann sich eine optimale Prüfstrategie – beginnend mit der korrekten Kategorisierung des Medizinprodukts (Kontaktdauer, Kontaktart) über die Wahl eines worst case Produkts bis hin zur Risikobetrachtung jedes relevanten biologischen Endpunkts – durchaus rechnen, wenn letztlich weniger oder keine Tierstudien durchgeführt werden müssen.

Revisionen von anderen Teilen der internationalen Normenreihe ISO 10993 zeigen ebenfalls deutlich, dass die Reduktion und das Vermeiden von Tierversuchen angestrebt werden sollen. Für die biologischen Endpunkte Sensibilisierung und Irritation werden die revidierten Normen 10993-10 und 10993-23, welche alternative in vitro Testverfahren enthalten, zeitnah erwartet. Der Entwurf der revidierten Norm zur Irritation wurde bereits im Mai 2019 veröffentlicht (ISO/DIS 10993-23:2019-05 – Entwurf - Biologische Beurteilung von Medizinprodukten - Teil 23: Prüfungen auf Irritation). Erst kürzlich, im April dieses Jahres, wurde nun auch der Entwurf der Norm zur Hautsensibilisierung veröffentlicht (DIN EN ISO 10993-10:2020-04 - Entwurf Biologische Beurteilung von Medizinprodukten - Teil 10: Prüfungen auf Hautsensibilisierung (ISO/DIS 10993-10:2020). Das Umdenken bei der Bewertung der biologischen Sicherheit ist also schon weit fortgeschritten.

Ein risikobasierter Ansatz und die Reduktion von Tierversuchen entspricht dem aktuellen „State of the Art“. Wir empfehlen Ihnen daher, die fünfte Revision der ISO 10993-1:2018 bereits heute anzuwenden.

Unsere Experten entwickeln mit Ihnen Ihre optimale Prüfstrategie für die Beurteilung der biologischen Sicherheit Ihrer Medizinprodukte. Wir erstellen Ihre biologischen Bewertungspläne, führen Literaturrecherchen durch und bewerten abschließend alle Daten zur Biokompatibilität. Ihr Vorteil: Sie reduzieren Tierversuche, Ihr Medizinprodukt wird nach aktuellen Normen bewertet und Sie sparen bei kluger Strategie Kosten ein.

Haben Sie Fragen oder benötigen Sie Unterstützung? Ihr Ansprechpartner bei uns: Dr. Christian Schübel (c.schuebel@hwi-group.de)

¹Draft standardisation request as regards medical devices in support of Regulation (EU) 2017/745 and in vitro diagnostic medical devices in support of Regulation (EU) 2017/746 (26/06/2019), https://ec.europa.eu/docsroom/documents/36104?locale=en